Desenvolvimento e validação de um 21

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12526 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

Os resultados de sobrevivência para pacientes com neuroblastoma variam acentuadamente e faltam marcadores prognósticos confiáveis ​​e ferramentas de estratificação de risco. Procuramos identificar e validar uma assinatura transcriptômica capaz de prever risco de mortalidade em pacientes com neuroblastoma. O conjunto de dados TARGET NBL (n = 243) foi utilizado para desenvolver o modelo e duas coortes independentes, E-MTAB-179 (n = 478) e GSE85047 (n = 240) foram utilizadas como conjuntos de validação. A EFS foi o desfecho primário e a OS foi o desfecho secundário de interesse para todas as análises. Identificamos uma assinatura de 21 genes capaz de estratificar pacientes com neuroblastoma em grupos de alto e baixo risco no E-MTAB-179 (HR 5,87 [3,83–9,01], p < 0,0001, AUC de 5 anos 0,827) e GSE85047 (HR 3,74 [2,36 –5,92], p < 0,0001, coortes de validação de 5 anos AUC 0,815). Além disso, a assinatura permaneceu independente de variáveis ​​clinicopatológicas conhecidas e permaneceu prognóstica dentro de subgrupos clinicamente importantes. Além disso, a assinatura foi efetivamente incorporada a um modelo de risco com variáveis ​​clinicopatológicas para melhorar o desempenho prognóstico em todas as coortes de validação (Validação Agrupada HR 6,93 [4,89–9,83], p < 0,0001, AUC de 5 anos 0,839). Utilidade prognóstica semelhante também foi demonstrada com OS. A assinatura identificada é um preditor independente robusto de resultados de EFS e OS em pacientes com neuroblastoma e pode ser combinada com variáveis ​​clinicopatológicas utilizadas clinicamente para melhorar o desempenho prognóstico.

O neuroblastoma é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças, representando aproximadamente 7–10% de todos os cânceres infantis1,2,3. O neuroblastoma é caracterizado por uma heterogeneidade substancial nas características do tumor4,5,6 e nos resultados dos pacientes, variando desde a regressão espontânea em alguns pacientes7 até doença metastática resistente ao tratamento em outros8. Dada esta heterogeneidade, vários sistemas de estadiamento foram desenvolvidos para estratificar o risco para pacientes com diagnóstico de neuroblastoma. O Sistema Internacional de Estadiamento do Neuroblastoma (INSS) é um sistema de estadiamento pós-cirúrgico, desenvolvido em 1986, que utiliza a localização da doença, o status dos linfonodos e a extensão da ressecção cirúrgica para classificação do paciente9,10. O INSS foi amplamente suplantado pelo Sistema Internacional de Estadiamento do Grupo de Risco de Neuroblastoma (INRGSS), que foi formado em 2005 para criar uma classificação de estadiamento independente dos achados da ressecção cirúrgica. Esta ferramenta utiliza a presença de fatores de risco definidos por imagem (IDRF) para categorizar tumores locorregionais como L1 (IDRF ausente) ou L2 (IDRF presente)11,12. Ambas as ferramentas demonstraram consistentemente uma forte associação com resultados de sobrevivência11,12,13.

Além desses sistemas de estadiamento bem estabelecidos, numerosos estudos identificaram outras características clínicas, patológicas e genômicas associadas à sobrevivência no neuroblastoma. Por exemplo, a idade do paciente no momento do diagnóstico representa uma variável prognóstica importante, com pacientes mais velhos (frequentemente definidos como aqueles com mais de 18 meses de idade) apresentando resultados consistentemente piores8,14. Demonstrou-se que a amplificação do número de cópias MYCN está independentemente associada a resultados clínicos desfavoráveis ​​e é encontrada em aproximadamente 25% dos casos de neuroblastoma e 40% dos casos de alto risco15. Outras aberrações cromossômicas segmentares, como deleção do cromossomo 1p, deleção de 11q ou ganho de 17q, também foram associadas a resultados de sobrevida ruins no neuroblastoma16,17. Além disso, características moleculares e patológicas, como categoria histológica18, ploidia de DNA19 e grau de diferenciação tumoral, foram identificadas como marcadores prognósticos no neuroblastoma.

Portanto, as abordagens atuais de manejo dependem em grande parte de pontuações de classificação de risco que incorporam o sistema de estadiamento INRGSS juntamente com uma combinação de características clínicas, patológicas e genômicas que mostraram uma associação com a sobrevivência no neuroblastoma. Entre as pontuações mais reconhecidas estão os critérios de classificação de risco revisados ​​de 2021 do Children's Oncology Group (COG)8. Este sistema de pontuação utiliza o estágio INRGSS, bem como a idade no diagnóstico, a classificação histológica e a presença de biomarcadores moleculares e patológicos, como status de amplificações MYCN, ploidia de DNA e aberrações cromossômicas segmentares para categorizar os pacientes em grupos de baixo, intermediário e alto risco8, 20. A maioria dos pacientes classificados como de baixo risco pode ser observada para regressão espontânea do tumor ou tratada apenas com ressecção cirúrgica21. Aqueles com doença de risco intermediário são frequentemente tratados com quimioterapia multiagente neoadjuvante seguida de ressecção cirúrgica21. Os pacientes de alto risco recebem um regime de tratamento intensivo que inclui uma fase de indução com quimioterapia multiagente e ressecção cirúrgica, uma fase de consolidação de quimioterapia em altas doses com resgate de células-tronco autólogas e radioterapia, e uma fase pós-consolidação onde os pacientes geralmente recebem imunoterapia para visam doença residual mínima, em um esforço para prevenir recaídas22. Os resultados variam consideravelmente entre os grupos, com pacientes de baixo risco apresentando uma sobrevida global em 5 anos de 98% em comparação com 62% daqueles com doença de alto risco8. Devido a esta diferença prognóstica substancial, um grande esforço tem sido direcionado para a desintensificação do tratamento para pacientes de risco baixo e intermediário23,24 e intensificação da terapia para pacientes de alto risco25,26,27 para melhorar os resultados no neuroblastoma.